اهمیت سمت تولید داروهای هسته ای

دیگ آب سرد روی داروی محبوب هسته ای ریخته شده است.

در 4 ژوئن، ثبت نام بیماران جدید خط لوله RYZ101 تحت RayzeBio، یک خرید رکوردشکنی توسط BMS، توسط این شرکت به دلیل کمبود عرضه اکتینید-225 (Ac-225) به حالت تعلیق درآمد. یک هسته تشکیل دهنده در RYZ101، که یک عنصر کلیدی در RYZ101 است.

در داخل کشور، وابستگی به واردات مواد خام نوکلیدی بالادست و کمبود عرضه داخلی، توسعه صنعت را محدود کرده است که به اجماع عمومی صنعت تبدیل شده است. و تعلیق خط لوله RYZ101 RayzeBio باعث شده است که سرمایه گذاران واقعاً متوجه شوند که این یک مشکل جهانی است.

درست به عنوان رهبر جهانی مواد مخدر هسته ای Novartis، همچنین دچار کمبود عرضه هسته ای برای محدود کردن تجاری سازی محصولات برای رهایی از یک مشکل بزرگ است.

همانطور که می دانید، Pluvicto شرکت Novartis، اولین داروی سنگین وزن همراه هسته ای (RDC)، از زمان عرضه خود با کمبود ظرفیت (از جمله کمبود ایزوتوپ) مواجه بوده است. تا پایان اکتبر 2023 بود که FDA Pluvicto را از لیست کمبود دارو حذف کرد، که فقط یک ریسک ظرفیت کوتاه مدت است که برداشته شده است، و به این معنی نیست که معامله تمام شده است.

نوارتیس همچنین در حال تسریع طرح ظرفیت تولید داروی هسته ای است و تا پایان سال 2023 قصد دارد بیش از 600 میلیون دلار برای ساخت یک سایت تولید داروی هسته ای در چین هزینه کند و تعداد فعلی سایت های تولید داروی هسته ای این شرکت به 6 سایت رسیده است. سایت ایندیاناپولیس ایالات متحده توسط FDA برای تولید در اوایل سال 2024 تایید شد و در حال حاضر بزرگترین سایت تولید داروی هسته ای Novartis است. بر اساس تضمین ظرفیت تولید، شرکت Pluvicto فروش اوج هدایت از 2 میلیارد دلار به 3 میلیارد دلار خواهد بود.

در مواجهه با محدودیت ها و خطرات ناشی از مشکل ظرفیت هسته ای، باید فرصت های عظیم نهفته در آن را نیز حس کنیم.

1. اهمیت تولید داروی هسته ای

به طور خلاصه، تضاد اصلی تولید داروی هسته‌ای عمدتاً از چندین سطح سرچشمه می‌گیرد: نیمه عمر نوکلیدها که بر تولید و توزیع تأثیر می‌گذارد، موانع شرایط تولید نوکلیدها، و دشواری‌های فرآیند تولید خود داروهای هسته‌ای.

نیمه عمر نوکلیدهای مختلف از 0.0018 ثانیه برای پلونیوم تا 4.5 میلیارد سال برای اورانیوم متغیر است. برای نوکلیدهای درمانی، نیمه عمر طولانی و کوتاه هر دو نامناسب هستند، با یک دوره بسیار کوتاه که باعث مشکلات عرضه و تولید می شود و بر مدت زمانی که یک داروی درمانی می تواند در بدن اثر کند، تأثیر می گذارد، در حالی که یک دوره بسیار طولانی، تشعشعات را در بدن باقی می گذارد. دوره های زمانی طولانی، که منجر به پایبندی بیمار ضعیف تر و خطرات ایمنی بالا می شود.

نیمه عمر نوکلیدها "مشکلات" زیادی به همراه دارد.

تأثیر فوری نیمه عمر کوتاه نوکلیدها، نیاز به حفاظت از جنبه های حفظ و حمل و نقل زنجیره تأمین است.

برای مثال، Pluvicto شرکت Novartis، یک ترکیب مولکولی کوچک PSMA است که به رادیونوکلئید درمانی Lu-177 متصل می‌شود، بنابراین ماندگاری آن بستگی به نیمه عمر Lu-177 دارد که 6.647 روز است، و خود Pluvicto حدود 5 روز ماندگاری دارد، به این معنی که نوکلید باید به کارخانه فرستاده شود تا بلافاصله پس از تولید به یک داروی RDC تبدیل شود، در حالی که تولید دارو به پایان می رسد. داروی RDC، در حالی که دارو باید به سرعت به طور مستقیم برای استفاده پس از تولید به بیماران ارسال شود.

زنجیره صنعت تولید، حفظ و حمل و نقل و توزیع به شدت در هم تنیده شده است، الزامات بالاتری را برای هر شرکت داروسازی هسته‌ای در جهان مطرح کرده است، که نه تنها نیاز به تولید داروهای هسته‌ای دارد، بلکه باید از توزیع به موقع و ایمن و بدون خطا اطمینان حاصل کند.

شایان ذکر است که نوکلیدها عمدتاً به دو روش راکتور و پدال گاز تولید می شوند و در حال حاضر 80 درصد رادیونوکلئیدهای پزشکی جهان در راکتورها تولید می شود که تعداد زیادی راکتور در اروپا و آمریکا متمرکز شده است. برعکس، با کنار گذاشتن صلاحیت و گواهینامه، تولید و آماده سازی نوکلیدهای داخلی، فقدان سخت افزار و فناوری بالغ، تنها بخش کوچکی از ید-131از سال 2008 در داخل کشور تولید شده است، و سایر ایزوتوپ های پزشکی عمدتاً به واردات وابسته هستند. برای مدت طولانی، که به طور ناخواسته بی ثباتی زنجیره تامین و هزینه مواد خام برای نوکلیدها را افزایش می دهد.

در نسل جدید سطح تولید داروی RDC نیز موانع و مشکلات زیادی وجود دارد، نه تنها نوکلیدهای ذکر شده قبلاً نیاز به تولید تجهیزات خاص و استفاده از الزامات سختگیرانه دارند و ثانیاً RDC به عنوان نوعی داروی جفت شده، تحقیق و توسعه است. مشکلات، فرآیند پیچیده تولید، شرکت های داروسازی هسته ای برای تکمیل این سری از ترتیبات باید پیشینه بسیار قوی و قابلیت های یکپارچه سازی داشته باشند.

علاوه بر این، عرضه جهانی و آماده‌سازی هسته‌های نماینده لو-177 و نوکلید نماینده Ac-225 نیز می‌تواند برخی از وضعیت فعلی تولید و آماده‌سازی نوکلید جهانی را نشان دهد.

Lu{0}} در حال حاضر متداول ترین هسته مورد استفاده در RDC است. اگرچه بسیاری از تولیدکنندگان ظرفیت راکتور مربوطه (از جمله ITM، کوریوم، و غیره) را تعیین می‌کنند، تعداد زیادی داروی تحقیقاتی (حدود 305 کارآزمایی بالینی شامل درمان‌های دارای برچسب Lu در سراسر جهان) و تعداد زیادی راکتور نزدیک شدن به پایان عمر آنها، لو-177 را در معرض خطر کمبود قرار داده است.

از سوی دیگر، وضعیت وابستگی طولانی مدت به Lu{1}} وارداتی در چین بهبود یافته است و در حال حاضر راکتورهای داخلی وجود دارند که به تولید و عرضه انبوه Lu-177 داخلی پی برده اند.

Ac{0}} به عنوان یک انتخاب جدید بالقوه برای داروی هسته‌ای درمانی در نظر گرفته می‌شود، نه تنها 10-نیمه‌عمر روزانه طولانی‌تر از Lu-177 است، بلکه پرتوهای آلفا نیز ضعیف‌تر هستند. نفوذپذیری و توانایی کشتن قوی تر، به این معنی که داروی مربوطه در صورت مناسب بودن توانایی هدف گیری لیگاند، امکان اثربخشی بهتر و ایمنی بهتر را دارد.

در حال حاضر، چندین فناوری برای تولید Ac{0}} مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما هنوز فناوری‌ای وجود ندارد که بتواند به تولید انبوه در مقیاس بزرگ برای رفع نیازهای تجاری‌سازی دست یابد، و تعداد زیادی راکتور هسته‌ای و پدال های گاز خروجی سالانه کمتر از 1 کوری دارند.

2، ادغام‌ها و اکتساب‌های اخیر داروهای هسته‌ای و موارد سرمایه‌گذاری شروع به ظهور کرده‌اند

اخیراً هسته سرمایه‌گذاری و موارد M&A در حوزه داروهای هسته‌ای، علاوه بر شرکت‌های بزرگ داروسازی به منظور دستیابی به داروهای هسته‌ای بالقوه یا خط لوله RDC، ظرفیت تولید هدف M&A نیز بیش از پیش مورد تاکید قرار گرفته است.

دو قرارداد AZ برای FusionPharmaceuticals و NucleusRadioPharma بیانگر "عطش استعداد" آن در زمینه داروهای هسته ای است، در حالی که از درس های ظرفیت تولید ناکافی Novartis Pluvicto به عنوان یک پیشرو نیز به طور کامل درس می گیرد.

خط لوله اصلی بالینی فیوژن، FPI-2265، دارای پتانسیل قوی برای درمان خط پشتی Pluvicto است، و امیدوارکننده تر، خط لوله ɑ نوکلئوتید-هدف درمانی (TAT)، FPI{2}} است.

این واقعیت نادیده گرفته می‌شود که مرکز فیوژن دارای قابلیت‌های تولید TAT در مقیاس بالینی و تجاری است و انتظار می‌رود که بتواند تا 100،000 دوز در سال تولید کند. آخرین اخبار نشان می دهد که مرکز تولید این شرکت اعتبارسنجی GMP را تکمیل کرده و اولین دوز بالینی درمان هدفمند ɑ هسته را تولید کرده است.

سرمایه‌گذاری AZ در Nucleus، یک CDMO داروی هسته‌ای با عملیاتی از فرمولاسیون و توسعه تحلیلی گرفته تا پرونده‌های نظارتی و توسعه و ساخت هدفمند رادیوتراپی، همچنین متعهد به ایجاد یک شبکه زنجیره تامین با هدف حمل، ردیابی و تحویل سریع‌تر و کارآمدتر مواد به بیماران است. .

Giant Novartis همچنین در حال افزایش ظرفیت خود است و علاوه بر ساخت تعداد زیادی از تأسیسات خود، در ماه مه شرکت داروسازی هسته‌ای MarianaOncology را خریداری کرد. خط لوله اصلی ماریانا MC-339 است، مکانیزمی برای یک پپتید کوچک مولکولی برای حمل یک اکتینیوم رادیواکتیو (Ac) به عنوان محموله، که در حال حاضر در مرحله قبل و بعد از Ind است.

نوارتیس خاطرنشان کرد که خرید ماریانا در درجه اول ناشی از توانایی آن در تامین داروهای هسته‌ای بالینی است و ماریانا قبلاً تأسیسات تولیدی خود را ایجاد کرده است و افزودن ماریانا می‌تواند در کوتاه‌مدت ظرفیت تولید داروی هسته‌ای Novartis را تقویت کند.

علاوه بر غول‌های آشنای MNC، رهبران پزشکی هسته‌ای اروپا و آمریکا نیز به سرعت در حال همگرایی ظرفیت تولید هستند، در آوریل کوریوم پیشنهاد خرید Monrol را برای گسترش قابل توجه ظرفیت Lu{0}} و پوشش شبکه PET داد.

3. امکان رشد بالقوه M&A OR

همه روندها به یک نتیجه اشاره دارند، دارایی های داروی هسته ای در داخل و خارج از کشور با ظرفیت تولید و فناوری تولید پیشرفته به احتمال زیاد به اهداف بالقوه M&A تبدیل می شوند. بازگشت به داخل، با شکستن یخ توسعه محصول جدید داروی هسته ای، داروی هسته ای سنتی که از پیشرو حمایت می کند، به حیاتی قوی تبدیل خواهد شد.

از روند جهانی هسته‌ای جدید، Ac-225 و Pb-212 در حال حاضر Lu-177 را پس از مسیر محبوب تحقیق و توسعه، اما همچنین در 10 سال گذشته، امیدوارکننده‌ترین داروها دنبال می‌کنند. در مرحله تجاری سازی این زمینه، احتمال ادغام و تملک بسیار زیاد است.

(خواص پوسیدگی نوکلیدهای آلفای پزشکی)

ActiniumPharmaceuticals، یک بیوتکنولوژی که به دلیل ویژگی فناوری Ac-225 خود شناخته شده است، همچنین یک رهبر جهانی در جفت‌کننده‌های پادتن-تابش (ARCs) است. اگرچه قبلاً یک برنامه بازاریابی برای خط لوله اصلی آن، Iomab-B ارسال شده است، نشانه های انتخابی آن عمدتاً تومورهای خونی (AML) هستند که تا حدودی تصورات بازار آینده آن را محدود می کند.

قابل توجه تر، Actinium مالک روش تولید سیکلوترون Ac-225 و روش تولید Ac-225 با خلوص بالا است که ممکن است در مقیاس تجاری ارزان تر و یک روش با بازده بالاتر باشد. این شرکت همچنین فناوری ثبت اختراع مربوطه را برای مشکلات این روش تولید (تصفیه و بازیابی سایر ناخالصی ها) ارائه کرده است.

PerspectiveTherapeutics همچنین یک شرکت داروسازی هسته‌ای است که به کشف و توسعه داروی ذرات آلفا اختصاص دارد، با فناوری ویژه‌ای که در حوزه سرب-212 متمرکز شده است.

در حال حاضر، خط لوله اصلی شرکت به کلینیک به ترتیب VMT- -NET (هدف گیرنده SSTR2)، VMT01 (با هدف قرار دادن MC1R)، PSV359 (با هدف قرار دادن FAP-a) برای درمان تومورهای عصبی غدد درون ریز، ملانوم و پان- گونه های تومور، و تعدادی از داده های بالینی در سه ماهه سوم سال 2024 اعلام خواهد شد.

در سمت تولید، این شرکت یک قرارداد 10-ساله تامین مواد خام با مرکز ملی توسعه ایزوتوپ ایالات متحده امضا کرد و سایت تولید Lantheus نیوجرسی را خریداری کرد و ضمن همکاری با CDMO، شرکت قصد دارد به توسعه خود ادامه دهد. تامین ظرفیت خودش

با نگاهی به چین، داروهای جدید RDC وارد مرحله تجاری سازی نشده اند، اما با نگاهی به آینده، رهبران سنتی داروهای هسته ای همچنان مزیت بزرگی را اشغال خواهند کرد، شرکت های اصلی شامل China Tongyue و Dongcheng Pharmaceuticals هستند.

چین با اسپیکر و داروسازی Dongcheng در کشور دارای طرح دارویی یکپارچه هسته ای است، نه تنها با محصولات دارویی هسته ای فهرست شده و پلت فرم تحقیق و توسعه، بلکه با پایگاه تولید هسته و شبکه پلت فرم توزیع.

علاوه بر این، Yuanda داروسازی از طریق سال‌ها ظهور طرح، درآمد بخش داروی هسته‌ای 2023 220 میلیون دلار هنگ کنگ، نرخ رشد نزدیک به 300٪، تجاری‌سازی آینده محصولات و انواع معرفی خط لوله تحویل، شیوع آن را تسریع می‌کند. درآمد

نتیجه‌گیری: حباب داروهای هسته‌ای وجود دارد، اما ترکیدن آن به اندازه کافی نیست و با حل مشکل داروی درمانی نوکلیدها، این احتمال وجود دارد که تولد داروی بمب نسبت به Pluvicto نیز سنگین وزن باشد.

فرصت رویدادهای M&A هنوز باید وجود داشته باشد.